免疫檢查點(diǎn)治療 （Immune checkpoint therapy，簡(jiǎn)稱(chēng) ICT ） 作為腫瘤免疫治療中重要的一種方式，備受關(guān)注。它的主要作用機(jī)理是應(yīng)用靶向CTLA-4 （cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4） ，PD-1 （programmed cell death protein 1） 或者PD-L1 （programmed death ligand 1） 的單克隆抗體，重新激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞的殺傷功能，從而起到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用 【1,2】 。
前列腺癌是男性人群高發(fā)的腫瘤種類(lèi)之一 【3】 。其中，相當(dāng)一部分病人病情會(huì)惡化至已轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌 （metastatic castration-resistant prostate cancer，簡(jiǎn)稱(chēng) mCRPC ） ，而骨骼則是最為常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，占到70%到80% 【4】 。對(duì)于mCRPC病人，ICT取得了不錯(cuò)的療效，但是，對(duì)于癌細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移至骨骼的病人，ICT療效卻不盡人意，那么原因?yàn)楹文兀?/span>
2019年11月14日，來(lái)自美國(guó)德州大學(xué)安德森癌癥研究中心的Padmanee Sharma研究組 （論文第一作者為 矯士平 博士） 在Cell雜志上發(fā)表題為 Differences in Tumor Microenvironment Dictate T Helper Lineage Polarization and Response to Immune Checkpoint Therapy 的文章， 發(fā)現(xiàn)處于不同微環(huán)境中的腫瘤，對(duì)ICT會(huì)產(chǎn)生不同的應(yīng)答，并且，通過(guò)阻斷TGF-β擴(kuò)增CD8+T細(xì)胞，可以有效促進(jìn)骨骼轉(zhuǎn)移mCRPC的ICT治療效果。
多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類(lèi)樣本證實(shí)，ICT可以有效增強(qiáng)腫瘤內(nèi)部CD4 Th1細(xì)胞的水平 【5-7】 。作者比較前列腺癌癥病人接受ICT治療前后腫瘤的變化，發(fā)現(xiàn)同樣也有此現(xiàn)象。但是，骨髓樣本中的結(jié)果卻恰恰相反，對(duì)于骨骼轉(zhuǎn)移mCRPC病人來(lái)說(shuō)，ICT之后，骨髓中Th17細(xì)胞水平顯著上升，而Th1水平變化不大。也就是說(shuō)，對(duì)于前列腺腫瘤和骨髓中轉(zhuǎn)移的腫瘤，ICT造成了截然不同的結(jié)果。
為了進(jìn)一步研究和證實(shí)這一現(xiàn)象，作者采用小鼠腫瘤模型，分別在小鼠的皮下或者骨內(nèi)注射入前列腺癌細(xì)胞。作者發(fā)現(xiàn)，對(duì)于皮下CRPC模型，ICT可以有效增加腫瘤中Th1細(xì)胞的水平，小鼠的生存率也有了一定提高。而對(duì)于骨骼CRPC模型，雖然ICT后CD4+T細(xì)胞水平又了一定提高，但這些細(xì)胞主要是Th17，而不是具有抗腫瘤作用的Th1。
接下來(lái)，作者著重于其間的機(jī)制研究。在腫瘤微環(huán)境中，各類(lèi)T細(xì)胞水平的變化會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子表達(dá)和分泌的變化，所以，作者分析了常見(jiàn)的13種細(xì)胞因子的變化情況，包括interleukin-2 (簡(jiǎn)稱(chēng)IL-2) , IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-12/p70, IL-17A, IL-21, IL-23, interferon-g (簡(jiǎn)稱(chēng)IFN-g) , tumor necrosis factor-a (TNF-a) 和transforming growth factor-b1 (簡(jiǎn)稱(chēng)TGF-b1) 。發(fā)現(xiàn)，荷有腫瘤的股骨骨髓中，TGF-β的含量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常股骨。而TGF-β是Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的誘導(dǎo)因子，這也就解釋了骨骼中高水平的Th17。
再下來(lái)，作者研究高水平的TGF-β從何而來(lái)。腫瘤細(xì)胞的骨骼轉(zhuǎn)移往往伴隨著骨骼內(nèi)部結(jié)構(gòu)的變化，而這些與成骨細(xì)胞 （osteoblastic） 和破骨細(xì)胞 （osteoclastic） 密切相關(guān)。作者發(fā)現(xiàn)，與正常股骨相比，荷有腫瘤的股骨中破骨細(xì)胞水平明顯上升。作者阻斷破骨細(xì)胞分化和活化的調(diào)控因子NF-κb，發(fā)現(xiàn)股骨中的破骨現(xiàn)象顯著減弱，而TGF-β水平也顯著降低，而其他細(xì)胞因子水平?jīng)]有明顯變化。這些結(jié)果說(shuō)明，骨骼中的腫瘤可以激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致大量TGF-β的分泌。
最后，作者研究阻斷TGF-β，是否有助于ICT在骨骼轉(zhuǎn)移mCRPC中發(fā)揮作用。作者同樣采用小鼠骨骼CRPC模型，發(fā)現(xiàn)，通過(guò)TGF-β抗體阻斷其功能后，ICT作用明顯增強(qiáng)，腫瘤生長(zhǎng)速率明顯降低，生存率也明顯提高。與此同時(shí)，CD8+T細(xì)胞水平明顯增加，而這種細(xì)胞具有殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，是ICT療效的標(biāo)志之一。
這是一篇病理研究的典藏之作。其亮點(diǎn)有二，一是其經(jīng)典的研究思路，先由病人樣本出發(fā)，分析出不同腫瘤微環(huán)境下細(xì)胞水平的差異；隨后采用小鼠腫瘤模型，從相互關(guān)聯(lián)的分子，細(xì)胞和組織水平，研究不同腫瘤微環(huán)境下的變化差異，歸納出可能機(jī)制；最后，阻斷這一機(jī)制，看ICT療效是否有所改善。有理有據(jù)，渾然一體。二是其應(yīng)用前景，作為目前影響人類(lèi)生存發(fā)展的重大疾病之一，腫瘤研究一直是熱點(diǎn)中的熱點(diǎn)，作者不但給出了改善ICT的機(jī)制，還驗(yàn)證了這一機(jī)制的可行性，值得一提的是，這一機(jī)制的核心分子TGF-β還頗為常見(jiàn)，十分有利于臨床轉(zhuǎn)化。
原文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.029
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